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    1982 年，Moorhead 等提出“脂質腎毒性”假說，提出脂質異?？蓪е聞用}粥樣硬化和腎小球硬化。該假說得到了全世界同行們的普遍重視，并相繼被一系列的臨床研究和動物實驗所證實。

    現(xiàn)已證實，低密度脂蛋白（LDL）是影響慢性腎臟?。–KD）進程最具代表性的脂蛋白，在氧化應激、炎性反應等病理條件下被修飾成氧化LDL（ox ? LDL）后毒性驟增。清道夫受體（scavengerreceptor, SR）在外周組織細胞廣泛表達，可識別并攝取ox?LDL，在泡沫細胞的形成中起關鍵作用。本文就SR及其在脂質腎損傷中的作用綜述如下。

    一、清道夫受體及其家族

    清道夫受體最早由Brown 等發(fā)現(xiàn)，是一種細胞膜表面的糖蛋白，廣泛分布于巨噬細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞等細胞上。SR 可與乙酰化LDL（ac?LDL）、氧化型LDL（ox?LDL）等結合，參與動脈粥樣硬化、宿主防御、細胞黏附、細胞增殖以及細胞凋亡等多個病理生理過程。

    根據(jù)SR結構的不同，將SR分為A、B、C、D、E、F、G、H、I 等9大類，其中A類SR，B類CD36，E類LOX?1，G類CXCL?16等可以通過內吞ox?LDL 參與脂質腎臟損傷的過程。見圖1，表1。

    A 類SR：SR?A 是II 型三聚體跨膜糖蛋白，由N?端胞質區(qū)、跨膜區(qū)、間隔區(qū)、α?螺旋卷曲區(qū)、膠原蛋白區(qū)和C端特異域等6個結構域組成。

    SR?A I型與SR?A II型的區(qū)別在于I 型的C 端特異域表達保守的110 個氨基酸，富含胱氨酸，被稱為富半胱氨酸域（SRCR域）。SR?AIII局限于內質網(wǎng)中，不能與細胞外配體結合。

    SR?A 主要表達于巨噬細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞表面。SR?A的配基識別譜相當廣泛，包括化學修飾的脂蛋白、多聚核糖核苷酸、天然或化學修飾的多糖、陰離子磷酸脂質及細菌脂多糖等。

    B類SR：包括SR?BI和CD36等。SR?B是III型跨膜糖蛋白（兩次跨膜），含有兩個胞質域、兩個跨膜域和一個胞外域。SR?BI主要表達在巨噬細胞、肝細胞和腎上腺皮質細胞，也在腎小管上皮細胞表達。

    它的配體譜包括天然或修飾的脂蛋白、陰離子磷脂、凋亡細胞等。CD36主要表達在單核細胞、巨噬細胞、血小板、內皮細胞、平滑肌細胞上，其胞外片段為行使功能的區(qū)域, 具有許多配體結合部位，包括修飾的脂蛋白、血小板反應蛋白、帶負電的磷脂、長鏈脂肪酸、膠原蛋白等。

    E 類SR：LOX?1 是Ⅱ型單鏈跨膜糖蛋白，屬C 型血凝素分子家族。LOX?1 分子結構可分為4 個區(qū)：胞質區(qū)、跨膜區(qū)、連接區(qū)和細胞外C端血凝樣素樣區(qū)。LOX?1表達在單核?巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞上。其配體除了ox?LDL，還有血小板反應蛋白、膠原和脂肪酸。

    G 類SR：即CXCL16/SR?PSOX，該跨膜蛋白質從結構上可劃為4 部分：含CXC 模體的趨化功能結構域，富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸的黏蛋白樣結構域，跨膜結構域以及具有轉導信號可能的胞質結構域。

    CXCL16主要表達在內皮細胞、平滑肌細胞以及巨噬細胞上。CXCL16 只能識別ox?LDL，而不能與ac?LDL結合。

    I 類SR：CD163 是具有豐富半胱氨酸的SR 家族（SRCR）成員之一。它是單鏈跨膜糖蛋白分子，由胞外的SRCR結構域、1個跨膜片段和1個短小的胞質尾區(qū)所組成。

    CD163 具有單核細胞?巨噬細胞特異性，在其他類型細胞上至今還未發(fā)現(xiàn)。它可以特異性地識別血紅蛋白?結合珠蛋白（Hb?Hp）復合體, 是體內血紅蛋白的特異SR。

    二、SR在脂質代謝中的作用

    SR參與和維持正常脂質代謝。SR是介導脂質內吞的關鍵性受體，在機體脂質代謝的調節(jié)中發(fā)揮重要作用。細胞表面的SR 能與修飾后的低密度脂蛋白結合，并將其轉移到細胞內降解，具有清除修飾后的低密度脂蛋白的能力。

    敲除SR后，脂質代謝的調節(jié)功能削弱，易導致脂質代謝紊亂，如SR?A 基因敲除小鼠血LDL 水平升高，血LDL/HDL 比例嚴重失衡。

    由于SR?A 不受細胞內膽固醇濃度的負反饋調節(jié)，極易導致ox?LDL 及其它脂質成分在細胞內的大量積聚，導致泡沫細胞形成。因此，SR?A被認為是影響動脈粥樣硬化病變脂質蓄積的決定因素。

    此外，各類SR還通過特有的途徑參與脂質代謝。SR?BI通過參與膽固醇逆轉運的兩端在人體內膽固醇的代謝平衡中十分重要。

    一方面，肝臟和類固醇生成組織細胞表面的SR?BI可以通過“選擇性攝取途徑”介導膽固醇酯的攝取，被攝取的膽固醇酯用以合成膽汁酸或合成類固醇；另一方面，外周細胞表面的SR?BI 可以調節(jié)細胞內膽固醇的流出從而降低細胞內膽固醇負荷。

    CD36 能通過干預巨噬細胞內膽固醇的流出促進動脈粥樣硬化。此外，CD36還是游離脂肪酸的轉運體，存在于脂肪酸代謝的各種組織細胞表面，可介導包括骨骼肌細胞及脂肪細胞等在內的多種細胞對脂肪酸的攝取及酯化，在細胞脂質代謝和能量代謝方面發(fā)揮了重要作用。

    三、SR在脂質腎臟損傷中的作用及機制

    A、B、E、G 和I 類SR 在腎臟組織中均有表達，但其表達部位有所不同。見表1。有眾多證據(jù)表明SR介導脂質腎損傷。

    在單側腎切除的高脂飲食小鼠中，SR?A 敲除（SR?A-/-）小鼠蛋白尿以及腎纖維化的程度較野生型小鼠明顯減輕。高膽固醇血癥小鼠單側輸尿管梗阻模型（UUO）中，CD36 基因敲除（CD36-/-）小鼠腎間質巨噬細胞的活化和腎間質纖維化的程度明顯減低。

    高膽固醇血癥的動物模型中腎動脈內膜LOX?l表達上調，而給予辛伐他汀可下調LOX?1的表達，減少腎動脈內膜增生，抑制腎臟纖維化，改善腎功能。高膽固醇血癥小鼠單側輸尿管梗阻模型（UUO）中，CXCL16 的表達隨著腎損傷的嚴重程度而增加。

    脂質導致的組織損傷涉及脂質攝取、氧化應激和炎性反應狀態(tài)的激活等幾個關鍵環(huán)節(jié)，已有的研究表明，SR在這些方面均發(fā)揮著不同程度的作用，并且不同細胞表面的SR在這一過程中的作用也不盡相同。

    1. SR 與脂質的攝?。?/strong>

    SR 可識別并攝取修飾的LDL，在泡沫細胞的形成中起關鍵作用。然而，不同的SR 攝入的脂質配體不同。如SR?AI/II 對ac?LDL 的親和力明顯高于ox?LDL，與之相反，CD36 對ox?LDL 的親和力要高于ac?LDL，SR?BI 主要與高密度脂蛋白結合，LOX?1 和CXCL?16的配體特異性較高，與ox?LDL結合，不與ac?LDL結合。

    由此可見，同一種氧化修飾的低密度脂蛋白可同時被多種SR 攝取。有研究發(fā)現(xiàn)SR?A 基因敲除后機體抵抗力下降，而對修飾的LDL的清除率并無改變，其原因可能是其他類型SR 激活并代償了對血液中LDL 的清除。

    有研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠巨噬細胞表面的SR?A能上調CD36的表達，相反，沉默CD36的表達也能使SR?A的表達增加。該一現(xiàn)象很好地解釋了SR 的這種相互代償?shù)哪芰Α?br />
    2. SR與腎組織內的氧化應激反應：

    脂質腎損傷的始動因素還不清楚，但氧化應激的作用被認為十分重要。SR 可影響腎臟氧化應激反應，介導脂質腎臟損傷。如敲除SR?A能降低單側腎切除術后高脂飲食小鼠腎臟中脂質蓄積和氧化應激反應的程度。

    該研究結果提示，野生型小鼠腎臟中活性氧（ROS）增加了3 倍，而SR?A-/-小鼠腎ROS反而降低；該實驗還發(fā)現(xiàn)腎臟中膽固醇含量與腎臟中ROS含量相關聯(lián)，SR?A?/?小鼠腎ROS的降低伴有膽固醇含量的降低，表明ROS 的降低與腎脂質蓄積減少有關。CD36可通過增強氧化應激來介導腎小管的損傷。

    高膽固醇血癥小鼠單側輸尿管梗阻模型中，野生基因型小鼠腎間質氧化應激標志物的水平較CD36-/-小鼠明顯增加。而抗LOX?1 抗體能顯著降低由ox?LDL 誘導的ROS 的生成[12]。與之相反的是，CD163?HO?1 通路具有抗脂質過氧化的作用。

    病理條件下（如AS，CKD等），血紅素從游離血紅蛋白轉位到LDL分子，釋放Fe2+，產生氧自由基，引起脂質過氧化，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。CD163通過識別（Hb?Hp）復合體，調節(jié)血紅蛋白的清除，防止游離血紅素引起的脂質過氧化作用。

    另外，更為重要的是，通過CD163?HO?1 通路的激活產生的膽綠素及其轉化物膽紅素，亦具有強大的抗脂質過氧化作用。

    3. SR與腎組織內的細胞炎性反應：

    SR通過參與外周炎性反應細胞的活化、黏附、募集以及泡沫細胞的形成介導脂質腎臟損傷。SR 如SR?A、CD36、LOX?1、CXCL?16 等可介導血管內皮細胞激活，激活的內皮細胞分泌黏附分子和趨化因子，使單核細胞黏附于血管內皮，并促進單核細胞遷移和在內皮下聚集，分化為巨噬細胞。

    巨噬細胞通過表面的SR吞噬大量Ox?LDL形成泡沫細胞，從而誘導核轉錄因子?κB（NF?κB）等活化及細胞因子釋放從而擴大炎性反應[33-34]。研究結果表明，SR?A 通過調節(jié)CD11c+細胞在腎臟的浸潤及炎性反應介質的水平而調節(jié)炎性反應的強弱。

    CKD 高脂血癥小鼠模型中，CD36-/-小鼠與野生基因型小鼠( CD36+/ +)相比，NF?κB活性降低，轉化生長因子β（TGF?β）信號通路激活程度降低，腎間質聚集的巨噬細胞減少。

    LOX?1 能介導血管內皮細胞激活，分泌黏附分子和趨化因子，如血栓調節(jié)蛋白（TM）、細胞內黏附分子1（ICAM?1），后者在慢性腎臟病的進展中發(fā)揮了重要作用。CKD 患者體內CXCL16 的升高伴有磷酸鹽以及C反應蛋白的升高。

    與其他SR 不同，CD163 具有抗炎作用。一方面，CD163可以直接誘導細胞內信號傳導，引起一些抗炎因子的分泌；另一方面，CD163 通過調節(jié)巨噬細胞對血紅蛋白的清除，觸發(fā)HO?1的高表達，降解血紅素而生成CO和膽紅素，產生抗炎性反應和抗氧化作用。

    4. 腎臟固有細胞與外周炎性反應細胞表面SR的不同作用：

    腎臟固有細胞和外周炎性反應細胞表面都能表達某些特定的SR，然而，這兩者在脂質腎臟損傷中的作用有所不同。將表達SR?A 和敲除SR?A 的人類腎小管上皮細胞（HK?2）分別和ox?LDL一起孵育后，表達或過表達SR?A的HK?2內脂質蓄積增加，ox?LDL**的ROS生產增加以及單核趨化蛋白1（MCP?1）表達增加，后者是導致外周炎細胞募集的最為重要的趨化因子；相反，沉默SR?A能保護HK?2 細胞免受ox?LDL **。

    這些研究結果表明，腎小管上皮細胞的SR?A 啟動了脂質誘導的氧化應激以及MCP?1的釋放，使得更多的循環(huán)炎性反應細胞募集并促進腎纖維化。在高脂飲食誘導的小鼠腎臟損傷模型中，將野生型小鼠的骨髓移植給SR?A敲除小鼠，會導致該SR?A敲除小鼠腎纖維化加重。

    相反，將SR?A基因敲除小鼠的骨髓移植給野生型小鼠，會顯著減少蛋白尿，CD11c+細胞浸潤以及減輕腎纖維化的程度，而且這種效應與血漿脂質水平無關。將野生型小鼠骨髓移植給SR?A敲除小鼠或野生型小鼠，沒有這種保護效應。

    這些結果表明外周循環(huán)炎性反應細胞表面的SR?A，較腎臟固有細胞表面的SR?A在介導脂質腎損傷發(fā)揮著更為重要的作用。

    5. SR 與他汀類藥物：

    CKD患者現(xiàn)在普遍服用他汀類藥物，他汀類藥物能有效地糾正血脂異常。然而除了降低血脂，他汀類藥物可能還能抑制清道夫的表達產生腎臟保護性效應。

    一方面，他汀類藥物能抑制ox?LDL 的生成減少清道夫受體的表達；另一方面，他汀類藥物通過調節(jié)不同亞型的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）和NF?κB 的水平調節(jié)清道夫受體的表達。

    阿托伐他汀能抑制泡沫細胞表達SR?A以及MCP?1，還能下調2型糖尿病患者體內CD36的表達，降低NF?κB和TNF?α的水平，產生抗炎效應，從而緩解糖尿病腎病的發(fā)展。

    普伐他汀能抑制冠狀動脈內皮細胞表面由動脈粥樣硬化相關因子誘導的LOX?1表達上調，減少Ox?LDL的攝取，抑制黏附分子的表達及氧化應激反應。

    四、總結與展望

    盡管脂質腎臟損傷的機制研究不斷深入，但脂質腎臟損傷的防止仍然是臨床治療的一個難題。一方面健康人高脂血癥時不一定會出現(xiàn)腎臟損傷；另一方面在炎性反應和氧化應激的環(huán)境中，正常水平的脂質也會導致腎組織內嚴重的脂質積聚；

    第三，由于SR種類多樣，相互之間調節(jié)復雜，單純阻斷一種SR 并不能完全阻斷其他SR 對ox?LDL的攝取，所以設法模擬類似ox?LDL結構的SR阻斷劑，借以阻斷病理環(huán)境中的細胞對脂質的攝取，可能是未來脂質腎臟損傷防止的一個方向。